圣路易斯——當喬的妻子——一位精力充沛的護士和三個孩子的母親——在60歲出頭變得健忘時，喬就知道事情不妙了。四年前，林恩被診斷出患有癡呆癥，但她決定不做脊椎穿刺，這樣就可以確定病因是否為阿爾茨海默氏癥。

　　這對夫婦選擇了追求一生的夢想，買了一輛40英尺長的露營車，去了35個州的國家公園。“這是一次我們可以一起經歷的冒險，”喬說。

　　去年，這對夫婦回到了圣路易斯附近的家。在感染covid-19后，林恩變得越來越憤怒和焦躁。當痛苦的喬問他能做些什么時，他妻子在圣路易斯華盛頓大學的神經科醫生建議對阿爾茨海默氏癥進行新的血液測試，以排除其他疾病的可能性。

　　測試證實，68歲的林恩患有致命的神經退行性疾病，這讓她的丈夫感到悲傷，但也讓他得到了一些平靜。“在一起50年之后，她開始了自己的旅程，而我不能附和，”喬說。為了保護家庭隱私，他和其他接受采訪的親屬和患者一樣，在接受采訪時要求只使用中間名。

　　醫生和研究人員長期以來夢寐以求的阿爾茨海默氏癥(Alzheimer’s disease)的簡單血液測試已經進入市場，這是一種潛在的強大工具，可以幫助診斷這種破壞性的、奪去記憶的疾病。650萬美國人患有這種疾病。這些測試檢測血液中微量的異常蛋白，包括一種叫做淀粉樣蛋白β的粘性蛋白，以確定大腦中是否存在阿爾茨海默癥的病理特征。

　　加州大學舊金山分校(University of California at San Francisco)的神經學家吉爾·拉比諾維奇(Gil Rabinovici)說:“如果你在五年前問我，我們是否會有一種血液測試，可以可靠地檢測出大腦中的斑塊和纏結，我會說這不太可能。”“我很高興我錯了。”

　　專家說，在未來幾年，血液檢測可能會改變阿爾茨海默癥的研究、診斷和治療方式。

　　這些測試主要用于臨床試驗，已經在加速研究。在常規的病人護理中，醫生可以開檢查處方，但這種情況很少發生，部分原因是缺乏有效的治療阿爾茨海默癥的方法。此外，這些花費數百美元甚至更多的檢查通常不在保險的范圍內。

　　但許多神經學家表示，如果聯邦監管機構批準目前正在審查的治療方法，這種測試被更廣泛地采用只是時間問題，它將為這種出了名的難以診斷的疾病提供清晰的診斷，并幫助確定哪些患者應該接受新的治療。

　　然而，這些測試引發了關于科學和倫理問題的激烈辯論:誰應該以及何時獲得這些測試?它們有多準確?病人想知道他們是否患有老年癡呆癥嗎?沒有癥狀的人應該接受檢測嗎?

　　許多醫生表示，在開處方之前，他們希望看到更多關于測試結果的數據，因為其中涉及的風險很高。

　　血液檢測的出現正值治療方面的重大進展即將到來之時。今年9月，數據顯示，一種名為lecanemab的實驗性藥物可以適度減緩認知和功能的衰退。這種藥物由日本制藥公司衛材(Eisai)及其美國合作伙伴百健(Biogen)研發，是首個在執行良好的臨床試驗中明顯減緩阿爾茨海默病惡化的藥物。這些數據還沒有經過同行評審，預計本月晚些時候會有更多信息公布。FDA計劃在1月6日前決定是否批準該藥。

　　lecanemab的成功為從大腦中去除淀粉樣斑塊的藥物帶來了希望。但最近幾天，羅氏的一款藥物在臨床試驗中失敗，引發了人們對這種療法的質疑。禮來公司的一種藥物預計將在明年公布結果。

　　如果FDA批準了任何一種新的淀粉樣蛋白分解療法，而醫療保險隨后決定覆蓋它們，那么對這些藥物的需求可能會激增。要開這些藥，醫生需要知道患者大腦中是否有異常蛋白質的積累，因為這些藥并非沒有風險:它們可能會導致安全問題，包括腦出血和腫脹。

　　波士頓布里格姆婦女醫院阿爾茨海默病研究和治療中心主任Reisa Sperling說:“如果有一種療法明確證明了其臨床效益，那么對這些血液檢測的需求可能會飆升。”

　　阿爾茨海默氏癥的測試和治療——以及它們的未來——不可避免地相互交織在一起，尤其是在患有這種疾病的人數預計將會增加的情況下。根據阿爾茨海默病協會(Alzheimer’s Association)的數據，除非醫學突破改變這一軌跡，否則到2050年，美國預計將有近1300萬人患有阿爾茨海默病。根據《柳葉刀》雜志的研究，在全球范圍內，這一數字預計將達到1.53億。

　　診斷阿爾茨海默癥具有挑戰性，尤其是在早期階段。大腦解剖是確認疾病存在的唯一方法。脊髓穿刺和專門的PET掃描在檢測確定疾病的生物變化(“生物標記物”)方面非常準確。但脊髓穿刺是侵入性的，而且這種掃描可能要花費5000美元或更多，除了在試驗中，醫療保險不包括在內。

　　大多數醫生依靠癥狀、認知測試和其他評估來診斷阿爾茨海默癥。研究顯示，在對大多數患者進行評估的初級保健領域，超過一半的患者被誤診。

　　在過去的15年里，研究人員對開發血液測試越來越感興趣，這可以為了解大腦提供一扇窗。

　　如今，市場上有三種檢測方法——由C2N Diagnostics、Quest Diagnostics和Quanterix公司推出，還有更多的方法也在路上。兩年前，基于華盛頓大學科學家的發現，C2N首次推出了一項測試。Quest和Quanterix的測試于今年進入市場。沒有人被醫療保險覆蓋。

　　包括禮來(Eli Lilly)和羅氏(Roche)在內的其他公司已經開發出了測試方法，或正在進行研究。下一代測試正在進行中。

　　C2N的檢測費用為1250美元，并為符合條件的患者提供經濟援助。Quest的收費是500美元，該公司表示，一些健康計劃正在為這項測試付費。Quanterix拒絕透露價格，但表示其檢測比專業掃描便宜得多。所有公司都在努力擴大保險覆蓋范圍。

　　C2N和Quanterix表示，他們的測試是為有認知問題的患者準備的。Quest表示，該測試適用于有或沒有癥狀的人。許多專家不建議在試驗之外對無癥狀患者進行血液測試，稱沒有足夠的研究涉及這一群體。

　　Quest發言人金伯利·戈羅德說，該公司依賴醫生“在安排檢查時使用自己的判斷力”。她補充說，該公司相信，如果FDA批準新療法，該測試的“臨床效用將會增加”。

　　許多神經學家甚至對有認知障礙的患者也采取觀望的態度。

　　喬納森·d·德雷克(Jonathan D. Drake)是位于普羅維登斯的羅德島醫院老年癡呆癥和記憶障礙中心的副主任，他在一項公司贊助的研究中對30多名患者進行了C2N測試。他說，他的經驗是積極的，但他說，使用測試來做出治療或其他決定還為時過早。

　　德雷克說:“這是一項全新的技術，還需要一些時間來弄清楚它到底有多有用，在什么類型的病人和什么樣的情況下。”

　　其他醫生計劃一旦他們獲得醫療保險和其他保險的覆蓋，就立即使用這些測試。新澤西州倫伯頓的神經學家賽斯·凱勒說，他30年來一直用同樣的方法診斷阿爾茨海默癥——通過體檢、面談、問卷調查、腦部掃描和記憶研究——但對這種不確定性感到困擾。

　　“我希望有任何能提供更具體信息的測試，”Keller說，她是一個非營利性倡導組織——智障和癡呆實踐國家任務小組的聯合主席。

　　C2N是一家圣路易斯的小型生物技術公司，為林恩做了這項測試。該公司成立于2007年，創始人是華盛頓大學(Washington University)的兩位神經學家蘭德爾·j·貝特曼(Randall J. Bateman)和戴維·m·霍爾茨曼(David M. Holtzman)，以及在生命科學行業有經驗的心臟病學家喬爾·布勞恩斯坦(Joel Braunstein)。

　　醫生可以為60歲及以上有記憶或其他認知問題的患者安排這種名為PrecivityAD的測試。公司管理人員說，這項測試是為了補充醫生的評估，而不是取代他們。

　　它裝在一個鞋盒大小的套件里，配有一個血瓶、一個冷敷袋和說明書，送到醫生的辦公室。血液被收集后，在離心機中旋轉，分離血漿，黃色液體部分被送回C2N。醫生會在10天內收到結果。

　　最近的一天，在C2N的實驗室里，科學家薩曼莎·科赫(Samantha Koch)準備了血漿樣本，以便用質譜儀進行分析。質譜儀是一種通過分子量來識別化合物的儀器。在阿爾茨海默氏癥的測試中，該設備檢測兩種類型的淀粉樣蛋白，并確定個體是否具有影響患病風險的基因變異。

　　在添加患者的年齡后，一種算法會產生一個“淀粉樣蛋白概率評分”，表明患者在淀粉樣蛋白PET掃描中出現斑塊的可能性，淀粉樣蛋白PET掃描是阿爾茨海默癥診斷的黃金標準。

　　大約10%到15%的患者處于灰色地帶，需要更多的評估，布勞恩斯坦說。根據該公司和4月份發表在《美國醫學會雜志網絡開放》(JAMA Network Open)上的研究，其余的結果在85%的情況下與PET掃描一致。

　　基于華盛頓大學的研究，C2N即將推出一種新的改進版本的測試，該測試也將檢測tau蛋白的一種形式，這種蛋白質的有毒纏結與阿爾茨海默癥有關。該公司表示，淀粉樣蛋白-tau蛋白組合檢測的準確率高達90%，可與脊髓穿刺和淀粉樣蛋白PET掃描相媲美。

　　禮來公司也開發了一種檢測tau蛋白的檢測方法。據疼痛和神經退行性變研究和臨床開發高級副總裁馬克·明頓(Mark Mintun)說，該公司正在進行臨床試驗，預計明年將進行商業推廣。

　　一些專家說，下一代測試準確性的提高可能會促使更多保險公司承保這些測試。

　　對于C2N來說，通往這一刻的旅程從多年前就開始了。和許多科學進步一樣，它始于貝特曼向導師霍爾茨曼提出的幾個看似簡單的問題。當時貝特曼還是博士后研究員。

　　為什么人類——而不是其他哺乳動物——大腦中會有淀粉樣斑塊?蛋白質是否在積累而沒有被清除?

　　2004年，貝特曼啟動了一項開創性的實驗，測量大腦產生和清除淀粉樣蛋白的速度。在36小時的時間里，脊髓導管收集了幾名參與者的腦脊液，其中一些人患有阿爾茨海默氏癥。貝特曼是他的第一個研究對象。

　　研究表明，阿爾茨海默病患者產生β淀粉樣蛋白的速度與其他人相同，但清除速度較慢。貝特曼的理論是，清除率可能構成診斷測試的基礎，但最終走向了不同的方向。

　　2017年，當貝特曼準備在倫敦的一個國際會議上發言時，他異常緊張。他即將宣布通過血液測試檢測阿爾茨海默癥的一項突破——許多研究人員認為這是不可能的。

　　他告訴聽眾，高靈敏的質譜法以前所未有的一致性和精確度檢測到血液中微量的β淀粉樣蛋白。通過測量兩種形式的蛋白質，科學家可以得出一個比例，表明當一種類型的蛋白質減少時——這是斑塊在大腦中積累的跡象。

　　觀眾安靜下來。貝特曼說:“我的第一個想法是，他們一定認為我瘋了。”結果他們還想聽更多。

　　甚至在演講之前，貝特曼和其他工業界和學術界的研究人員就已經開始著手檢測包括tau蛋白在內的其他疾病標志物。

　　大腦異常在癥狀出現前10到20年就已經出現，這表明人們可能能夠采取措施延緩或預防這種疾病。血液測試可以提醒人們注意自身的風險，如果開發出了預防療法，可以讓他們接受治療，或者進行更好的鍛煉和飲食。

　　貝特曼說:“想象一下，如果你在50或60歲的時候進行血液測試，如果你有淀粉樣斑塊，我們會給你一種藥物。”這類似于膽固醇測試，表明藥物或飲食的改變可能會降低患心臟病的風險。

　　但這種情況還需要數年時間。目前，加州大學舊金山分校的神經學家和放射科醫生邁克爾·韋納(Michael Weiner)說，“我們才剛剛開始。”

　　去年夏天，阿爾茨海默氏癥協會召集的醫生和研究人員發表了一篇文章，提出了使用血液檢測的建議。在贊揚這些測試的潛力的同時，他們敦促采取謹慎的做法，稱記憶診所可以開始使用它們，并采取確認性的措施，但初級保健醫生不應該這樣做。

　　阿爾茨海默氏癥協會(Alzheimer 's Association)科學參與高級主任、論文合著者麗貝卡·m·埃德爾梅爾(Rebecca M. Edelmayer)說:“我們認為，在它們被廣泛用于初級保健領域的獨立診斷測試之前，還需要進行更多的研究。”該論文敦促在更多樣化的人群中研究這些測試，并在有可能影響結果的醫療狀況的患者中進行研究。例如，慢性腎病可能導致假陽性。

　　10月，另一個包括檢測公司代表在內的專家組發布了更為樂觀的建議，稱這些檢測適用于初級保健環境。但該組織也支持進行更多的研究，并表示不應該將這些檢測用于沒有癥狀的人。

　　瑞典隆德大學(Lund University)的阿爾茨海默癥研究人員奧斯卡·漢森(Oskar Hansson)是第一篇論文的主要作者，也是第二篇論文的合著者，他解釋了這種測試廣泛使用的看似矛盾之處。他說，這些測試可能是初級保健的一個關鍵工具，但他也擔心測試結果可能被誤解或用于代替全面評估。

　　C2N的布勞恩斯坦是第二篇論文的合著者，他說，初級保健醫生可以很容易地使用這些測試，只要他們得到足夠的信息。他預計，隨著更多有關測試表現的數據公布，人們對測試的擔憂將逐漸消退。

　　一些患者已經表示，他們很高興自己接受了檢測。當北卡羅來納州羅利的72歲居民亞瑟開始出現記憶問題時，他想知道自己是否患有阿爾茨海默氏癥，但因為服用了血液稀釋劑，他無法接受脊椎穿刺。他做了C2N檢測，結果顯示他很有可能患有淀粉樣斑塊。

　　他的妻子南斯(Nance)說，盡管有這些令人擔憂的消息，“但對我們來說，這些知識是一份禮物。”

　　一位77歲的新奧爾良老人最近因為健忘和白天嗜睡而接受了C2N測試。他的哥哥患有阿爾茨海默癥，已經認不出家人了。

　　當檢測結果為陰性時，“它減輕了我的憂慮和焦慮，”這位出于隱私考慮要求匿名的患者說。他被診斷出患有嚴重的睡眠呼吸暫停，這在一定程度上可以解釋他的醫療問題。

　　關于血液檢測的爭論是在長期以來關于治療的爭論中發生的，特別是去除大腦淀粉樣蛋白是否能減緩或阻止阿爾茨海默癥。雖然“淀粉樣蛋白假說”有很多支持者，但它導致了多次藥物失敗。

　　一些科學家認為，淀粉樣蛋白可能不是阿爾茨海默癥的病因，而只是神經退行性過程中的一個旁觀者，針對tau蛋白或炎癥很重要。另一些人則認為，最近Eisai-Biogen藥物的試驗成功支持了這一假設。禮來公司抗淀粉樣蛋白藥物的研究結果可能會為這場爭論提供線索。

　　關于淀粉樣蛋白的分歧在去年達到了高潮，當時FDA加速批準了一種名為Aduhelm的藥物，盡管其有效性數據令人困惑。研究表明，該藥能大幅降低淀粉樣蛋白，但沒有證明它能減緩認知能力的下降。這種療法從未獲得廣泛的醫療保險覆蓋，也從未得到患者或醫生的認可。

　　新奧爾良杜蘭大學醫學院神經學系主任Demetrius M. Maraganore說，最終需要藥物組合來戰勝阿爾茨海默癥。

　　“但我們必須從某個地方開始，”馬拉加諾爾說。“我們必須創造一條跑道。沒有跑道，飛機就不能降落。”