研究人員在小鼠肺部發現了兩種不同類型的粘膜相關不變T細胞(MaiT)，一種專門對抗病毒感染，另一種專門對抗細菌感染。這項研究可能指導新疫苗和細胞療法的發展，以增強免疫系統對特定病原體的抵抗力。
LJI的科學家們發現了MAIT細胞的“我”可以調整機體的代謝來對抗各種病原體，從而有可能產生創新的治療策略。
一種非傳統類型的白細胞，被稱為粘膜相關不變性T (MAIT)細胞，最近引起了免疫學家和臨床醫生的興趣。與在血液中循環的傳統T細胞不同，MAIT細胞主要位于組織中，提供針對多種疾病的免疫保護。
盡管MAIT細胞只占血液中淋巴細胞的2%，但在人體中卻相當豐富。它們占肝臟淋巴細胞的10%到40%，并且經常在肺等組織中發現。盡管如此，關于MAIT細胞生物學和臨床功能仍有許多未知之處。
在一項發表在《自然細胞生物學》雜志上的新研究中，拉霍亞免疫研究所(LJI)的科學家們探索了小鼠肺中MAIT細胞的位置、功能、基因表達和代謝。
LJI研究負責人Mitchell Kronenberg博士(左)和Thomas Riffelmacher博士
“新陳代謝是你的細胞使用燃料分子來完成工作的方式，”LJI教練托馬斯·里費爾馬赫博士說，他是這項研究的第一作者。“最近該領域出現了一場革命，研究開始將T細胞的功能與其代謝程序聯系起來，但這還沒有在MAIT細胞中進行探索。”
為了開拓這一研究領域，Riffelmacher與LJI教授兼首席科學官Mitchell Kronenberg博士合作，他是先天性T細胞方面的專家，能做出更快的反應。他們的最新工作描述了MAIT細胞的這些特性，以及它們如何有助于人類抵抗病原體的能力。
這些努力揭示了MAIT細胞的兩種不同的“口味”:一種由糖驅動的抗病毒亞型和一種由脂肪驅動的抗菌亞型。這些發現現在可能會激發新的疫苗和細胞療法，改變這兩種細胞群之間的平衡，幫助個體對抗特定的病原體。
關于兩種細胞類型的故事
MAIT細胞在某些感染后表現出增強的記憶樣反應，在病原體離開身體很長一段時間后，更高的細胞數量和更強的保護反應增強了宿主的防御能力。Riffelmacher最初著手探索是什么分子變化驅動了MAIT細胞中這種重要的記憶功能。
為了做到這一點，他將一種活的細菌疫苗菌株注射到小鼠模型中，幾天之內，MAIT細胞在動物肺部擴增了100倍。里費爾馬赫沒有預料到的是，在這個擴大的群體中出現了兩組不同的細胞。通過對這兩種細胞系的綜合實驗，幾個不同的特性變得清晰起來。
MAIT細胞的一種亞型，主要位于肺血管沿線，產生1型免疫反應，由一種稱為干擾素- γ (IFN- γ)的細胞因子的分泌來定義。這些淋巴細胞被稱為MAIT1細胞，專門用于對抗細胞內微生物，即流感病毒。
MAIT細胞的另一種亞型主要存在于肺組織中，產生17型免疫反應，由一種不同的細胞因子白介素-17 (IL-17)的分泌決定。mait17專門用于對抗細胞外微生物，即導致肺炎的細菌。
為了進一步證明它們獨特的保護特性，研究人員純化了MAIT1和MAIT17細胞，并將它們轉移到新的小鼠體內。與未接受治療的小鼠相比，這兩組小鼠的免疫力都有所增強。然而，mait1對流感病毒提供了更好的保護，而mait17對肺炎鏈球菌(肺炎的最常見原因)具有保護作用。
比它們功能上的差異更引人注目的是它們高度不同的代謝程序。每種類型的細胞似乎從不同的來源獲得能量。
“我記得看到第一批數據時，我想，‘哇，這是一個巨大的差異——我們需要研究一下，’”里費爾馬赫說，他也是LJI免疫代謝核心主任。
在被激活之前，mait1一直處于能量非常低的休眠狀態，此時它們依靠糖(糖酵解)來獲取燃料。另一方面，mait17是高度活躍的，需要不斷消耗脂肪酸才能通過線粒體產生足夠的能量。當研究人員通過基因控制白細胞代謝以促進糖酵解時，MAIT1細胞數量升高，證實了代謝影響了MAIT細胞的反應。
(臨床)用途是什么?
這是否意味著吃高脂肪食物可以預防肺炎?Kronenberg說，飲食對體內代謝物的分布有一定的影響，但代謝在細胞和有機體水平上的功能不同，所以沒有證據表明改變一個人的飲食模式會影響MAIT細胞的功能。
盡管如此，通過藥理學上調整這些代謝物的水平，研究人員實際上能夠改變動物的MAIT細胞反應，可能更好地對抗病毒感染或細菌。
為了在人類臨床中做到這一點，研究人員建議開發疫苗來激活MAIT1或MAIT17細胞，甚至將一種細胞亞型移植到患者體內以增強特定的免疫反應。由于MAIT細胞及其相互作用的主要信號蛋白在個體和物種中都是高度保守的，因此與其他類型的白細胞相比，它們也不太可能引發移植物抗宿主反應。
Kronenberg說:“我們的希望是，在未來，我們將有工具來選擇性地增強mait1或mait17，這樣患者就可以根據需要調整他們的免疫系統來對抗不同的病原體。”
參考文獻:“不同的代謝程序控制兩個保護肺的MAIT細胞群”，作者:Thomas Riffelmacher, Mallory Paynich Murray, Chantal Wientjens, Shilpi Chandra, Viankail Cedillo-Castelán，周定fang, Sara McArdle, Christopher Dillingham, Jordan Devereaux, Aaron Nilsen, Simon Brunel, David M. Lewinsohn, Jeff Hasty, Gregory Seumois, Christopher A. Benedict, Pandurangan Vijayanand和Mitchell Kronenberg, 2023年5月25日，Nature Cell Biology。DOI: 10.1038 / s41556 - 023 - 01152 - 6
這項研究是由美國國立衛生研究院和威康基金會資助的。
