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　　1928年抗生素的發(fā)現(xiàn)永遠(yuǎn)地改變了人類歷史。肺炎、肺結(jié)核和敗血癥等傳染病傳播廣泛且致命，直到青霉素使它們得以治療。曾經(jīng)有很高感染風(fēng)險(xiǎn)的外科手術(shù)變得更安全、更常規(guī)。抗生素標(biāo)志著科學(xué)上的一個(gè)勝利時(shí)刻，它改變了醫(yī)療實(shí)踐，拯救了無數(shù)生命。

　　但抗生素有一個(gè)固有的警告:當(dāng)過度使用時(shí)，細(xì)菌會對這些藥物產(chǎn)生耐藥性。世界衛(wèi)生組織估計(jì)，2019年，這些超級細(xì)菌在全球造成127萬人死亡，并可能在未來幾年對全球公共衛(wèi)生構(gòu)成越來越大的威脅。

　　新的發(fā)現(xiàn)正在幫助科學(xué)家以創(chuàng)新的方式面對這一挑戰(zhàn)。研究發(fā)現(xiàn)，近四分之一通常不作為抗生素開處方的藥物，如用于治療癌癥、糖尿病和抑郁癥的藥物，在通常給人開的劑量下可以殺死細(xì)菌。

　　了解某些藥物對細(xì)菌毒性的潛在機(jī)制可能對醫(yī)學(xué)產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響。如果非抗生素藥物以不同于標(biāo)準(zhǔn)抗生素的方式靶向細(xì)菌，它們可能會成為開發(fā)新抗生素的先導(dǎo)。但是，如果非抗生素殺死細(xì)菌的方式與已知抗生素相似，那么它們的長期使用，例如在治療慢性疾病時(shí)，可能會無意中促進(jìn)抗生素耐藥性。

　　在我們最近發(fā)表的研究中，我和我的同事開發(fā)了一種新的機(jī)器學(xué)習(xí)方法，不僅可以確定非抗生素如何殺死細(xì)菌，還可以幫助找到抗生素的新細(xì)菌靶點(diǎn)。

　　殺死細(xì)菌的新方法

　　世界各地的許多科學(xué)家和醫(yī)生正在解決耐藥性問題，包括我和我在麻省大學(xué)陳醫(yī)學(xué)院米切爾實(shí)驗(yàn)室的同事。我們利用細(xì)菌的遺傳學(xué)來研究哪些突變使細(xì)菌對藥物更耐藥或更敏感。

　　當(dāng)我和我的團(tuán)隊(duì)了解到非抗生素的廣泛抗菌活性時(shí)，我們被它帶來的挑戰(zhàn)所消耗:弄清楚這些藥物是如何殺死細(xì)菌的。

　　為了回答這個(gè)問題，我使用了我的同事最近開發(fā)的一種基因篩選技術(shù)來研究抗癌藥物是如何靶向細(xì)菌的。這種方法確定當(dāng)細(xì)菌突變時(shí)，哪些特定的基因和細(xì)胞過程發(fā)生了變化。通過監(jiān)測這些變化如何影響細(xì)菌的生存，研究人員可以推斷出這些藥物用來殺死細(xì)菌的機(jī)制。

　　我收集并分析了200種藥物和數(shù)千種變異細(xì)菌的近200萬個(gè)毒性案例。使用我開發(fā)的機(jī)器學(xué)習(xí)算法來推斷不同藥物之間的相似性，我根據(jù)藥物對突變細(xì)菌的影響將它們分組在一個(gè)網(wǎng)絡(luò)中。

　　我的地圖清楚地顯示，已知的抗生素按照它們已知的殺傷機(jī)制緊密地分組在一起。例如，所有針對細(xì)胞壁(細(xì)菌細(xì)胞周圍的厚保護(hù)層)的抗生素都被分組在一起，并與干擾細(xì)菌DNA復(fù)制的抗生素分開。

　　有趣的是，當(dāng)我將非抗生素藥物添加到我的分析中時(shí)，它們與抗生素形成了單獨(dú)的中心。這表明非抗生素和抗生素藥物殺死細(xì)菌細(xì)胞的方式不同。雖然這些分組并沒有揭示每種藥物是如何特異性地殺死抗生素的，但它們表明，這些藥物聚集在一起可能以相似的方式起作用。

　　最后一個(gè)謎題——我們能否在細(xì)菌中找到新的藥物靶點(diǎn)來殺死它們——來自我的同事Carmen Li的研究。她培養(yǎng)了數(shù)百代細(xì)菌，這些細(xì)菌暴露在不同的非抗生素藥物中，這些藥物通常用于治療焦慮、寄生蟲感染和癌癥。對進(jìn)化并適應(yīng)這些藥物存在的細(xì)菌的基因組進(jìn)行測序，使我們能夠精確定位用于治療寄生蟲感染的藥物三氯苯達(dá)唑殺死細(xì)菌的特定細(xì)菌蛋白質(zhì)。重要的是，目前的抗生素通常不針對這種蛋白質(zhì)。

　　此外，我們發(fā)現(xiàn)另外兩種與三氯苯達(dá)唑機(jī)制相似的非抗生素也靶向相同的蛋白質(zhì)。這證明了我的藥物相似性圖在識別具有相似殺傷機(jī)制的藥物方面的力量，即使這種機(jī)制尚不清楚。

　　幫助發(fā)現(xiàn)抗生素

　　我們的發(fā)現(xiàn)為研究人員提供了多種機(jī)會來研究非抗生素藥物與標(biāo)準(zhǔn)抗生素的不同之處。我們繪制和測試藥物的方法也有可能解決開發(fā)抗生素的關(guān)鍵瓶頸。

　　尋找新的抗生素通常需要投入大量資源，篩選數(shù)千種殺死細(xì)菌的化學(xué)物質(zhì)，并弄清楚它們的工作原理。這些化學(xué)物質(zhì)中的大多數(shù)被發(fā)現(xiàn)與現(xiàn)有抗生素的作用相似，并被丟棄。

　　我們的工作表明，將基因篩查與機(jī)器學(xué)習(xí)相結(jié)合，可以幫助發(fā)現(xiàn)大海撈針，以研究人員以前從未使用過的方式殺死細(xì)菌。有很多不同的方法可以殺死我們還沒有開發(fā)的細(xì)菌，我們?nèi)匀豢梢圆扇∫恍┓椒▉韺辜?xì)菌感染和抗生素耐藥性的威脅。

　　Mariana Noto Guillen博士是麻省大學(xué)陳醫(yī)學(xué)院系統(tǒng)生物學(xué)副教授。

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